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硬皮病scleroderma 表現(xiàn)為皮膚硬化，或伴有內(nèi)臟器官及小血管硬化的少見的結(jié)締組織病。局限性者僅有皮膚局限性硬化；系統(tǒng)性者除皮膚外，內(nèi)臟器官及小血管也有硬化，病程慢性，但后者預(yù)后較差，預(yù)后取決于內(nèi)臟受染的情況。局限性者可以自行停止發(fā)展；系統(tǒng)性硬化尚無特效療法，可用中藥活血化瘀之劑。 為探討硬皮病的病因、臨床及預(yù)后，許多學(xué)者研究了硬皮病患者LHA-Ⅱ類基因、自身...

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硬皮病scleroderma 表現(xiàn)為皮膚硬化，或伴有內(nèi)臟器官及小血管硬化的少見的結(jié)締組織病。局限性者僅有皮膚局限性硬化；系統(tǒng)性者除皮膚外，內(nèi)臟器官及小血管也有硬化，病程慢性，但后者預(yù)后較差，預(yù)后取決于內(nèi)臟受染的情況。局限性者可以自行停止發(fā)展；系統(tǒng)性硬化尚無特效療法，可用中藥活血化瘀之劑。 為探討硬皮病的病因、臨床及預(yù)后，許多學(xué)者研究了硬皮病患者LHA-Ⅱ類基因、自身抗體與臨床的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)每種自身抗體出現(xiàn)均代表了一種較明確的臨床亞類，其臨床表現(xiàn)有所不同，自身抗體的產(chǎn)生主要與LHA-DQ、DR基因相關(guān)聯(lián)。因此，檢測(cè)硬皮病患者自身抗體，研究其與LHA-Ⅱ類基因的相關(guān)性，有助于了解硬皮病的病因、臨床及預(yù)后。 　　硬皮病是一以局限性或彌漫性皮膚及內(nèi)臟器官結(jié)締組織的纖維化或硬化，最后發(fā)生萎縮為特點(diǎn)的疾病。根據(jù)受累范圍、病程、預(yù)后，分為局限性硬皮病及系統(tǒng)性硬皮病兩類。近來有研究表明每種硬皮病自身抗體均與一定的臨床表現(xiàn)有關(guān)，某些自身抗體的產(chǎn)生與LHA-Ⅱ類基因相關(guān)，現(xiàn)對(duì)十二種主要的硬皮病自身抗體綜述如下。 一、抗核抗體 　　（一）抗著絲粒抗體（ACA）：ACA對(duì)系統(tǒng)性硬皮病（SSc）特異性最強(qiáng)[1，2]，在SSc中陽性率為16%-21%，與性別（女性）、鈣質(zhì)沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膽汁性肝硬化及局限性皮膚SSc（lcSSc)相關(guān)聯(lián)；與指（趾）末端缺血、關(guān)節(jié)炎或肺間質(zhì)纖維化明顯負(fù)相關(guān)。ACA陽性預(yù)后佳，10年累計(jì)存活率為93%。另有研究發(fā)現(xiàn)[3]，ACA在硬皮病病譜性疾病中陽性率為30%。明顯高于其他結(jié)締組織病（3%）。檢測(cè)ACA對(duì)硬皮病病譜性疾病的早期診斷，發(fā)現(xiàn)早期不典型的SSc有價(jià)值。Reveille等[4]用DNA分型法研究發(fā)現(xiàn)，北美白人SSc患者ACA與HLA-DQBI*0501及*0301相關(guān)聯(lián)，并且ACA陽性SSc患者都有26位為一極性氨基酸的DQBI等位基因，與ACA相關(guān)和不相關(guān)的DQBI等位基因的不同之處在位于第二超變區(qū)抗原結(jié)合槽底部的第一區(qū)第26位，一極性酪氨酸或甘氨酸殘基的出現(xiàn)特異地與ACA相關(guān)聯(lián)，而疏水亮氨酸的出現(xiàn)則不與ACA相關(guān)，而且北美白人ACA陽性患者都無第26位為亮氨酸的DQBI等位基因。然而同是北美白人，Morel等[5]報(bào)道47例ACA陽性SSc患者中10例（20%）無第26位為極性氨基酸的DQBI等位基因。Kuwana等[6]用PCR/RFLP法研究日本SSc患者LHA-Ⅱ類基因與ACA的相關(guān)性，也未證實(shí)ACA與DQBI基因26位的一個(gè)極性氨基酸有相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)ACA的出現(xiàn)與HLA-DQVI*0501相關(guān)聯(lián)，高滴度ACA與DRBI*0101、*O405和*1302等位基因相關(guān)聯(lián)，而低滴度ACA和著絲粒蛋白C（CENPG-C）反應(yīng)性的低頻率與DRBI*1502相關(guān)聯(lián)。 　　（二）抗DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抗體（抗topoⅠ，即Sci-70）：抗topoⅠ是SSc特異性抗體之一，陽性率28%-40%[1，2]，與皮膚彌漫性SSc（dcSSc）緊密相關(guān)，與末端指（趾）缺血、肺間質(zhì)纖維化相關(guān)聯(lián)。陽性患者病情進(jìn)展快，肝纖維化、關(guān)節(jié)、心、腎等內(nèi)臟受損嚴(yán)重，預(yù)后較差，10年累計(jì)存活率為66%，主要死因?yàn)榉伍g質(zhì)纖維化。Dubecq等[7]用超聲驚動(dòng)描記及多普勒研究38例SSc患者心臟損害，66%有異常，其中瓣膜病（主要為二尖瓣回流）最常見（45%），抗 topoⅠ陽性SSc患者可能列易于神經(jīng)癥狀。Reveille等[9]用RFLP和DNA寡核苷酸分型法（DNA oligotyping）發(fā)現(xiàn)，在北美白人中，有抗topoⅠ的SSc患者HLA-DR5（DRBI*1101--1104）、DRB3*0202和DQW3（DQW7，8，9）J明顯增高，北美白人和黑人中，抗topoⅠ反應(yīng)均與廣譜特異性HLA-DQW3（DQBI*0301-*0303）最密切相關(guān)。100%有抗topoⅠ的黑人及白人SSc患者均有一個(gè)第30位為不帶電荷的氨基酸殘基酪氨酸的HLA-DQBI等位基因（包括HLADQBI*0402，*0601，*0602以及DQBI*0301-*0303），明顯高于抗topoⅠ陰性患者（66%，PC=0.007）及正常對(duì)照（70%，PC=0.008）。Kuwana等[10]用PCR-RFLP法研究日本SSc患者，新發(fā)現(xiàn)抗topoⅠ的產(chǎn)生不但與DRBI或DRB5β1區(qū)的67苯丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸（FLEDR）71序列相關(guān)聯(lián)，也與DQBIβ1區(qū)的Tyr-26(即β1區(qū)第26位為酪氨酸的DQBI)相關(guān)聯(lián)；抗topoⅠ滴度與67FLEDR71序列及DR52相關(guān)聯(lián)。其它結(jié)果部分支持Beveille等的觀點(diǎn)。Takeuchi等[11]研究表明日本人抗topoⅠ陽性SSc患者-單倍型HLA-DRBI*1502，DRB5*0102明顯增多（62.5%,PC＜0.001）,81. 3%抗topoⅠ陽性患者用HLA-DRBI*1502或*0802。Morel等[12]用DNA分型法研究95例北美白人SSc患者，發(fā)現(xiàn)有抗topoⅠ的SSc患者DRw11的頻率明顯高于無抗topoⅠ患者及正常對(duì)照，特別是DRBI*1104，而且DRw11等位基因與有較多的腱摩擦音的SSc相關(guān)聯(lián)（P=O.006）。另外，抗topoⅠ還與DQBI鏈的一個(gè)特別氨基酸序列[71蘇氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸（TRAELDT）77]相關(guān)聯(lián)（P=0.02,RR,2.2）作者認(rèn)為HLA-DRw11在決定疾病嚴(yán)重性方面起主要作用，一個(gè)DQ序列則與抗topoⅠ的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。 　　（三）抗RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ抗體（抗RNAP）：抗RNAP對(duì)SSc高度特異，陽性率為1%-3%[1，13，14]與dcSSc緊密相關(guān)。陽性患者內(nèi)臟器官容易受累，主要與心臟及腎的累及相關(guān)聯(lián)，常在男性及發(fā)病年齡大的患者中檢出，與末梢血管和肺受累負(fù)相關(guān)，5年生存率低，10年累計(jì)存活率為30%，主要死于心、腎累及。 　　（四）抗可溶性細(xì)胞核RNP中U抗原系列之一抗體（抗U1RNP）：抗U1RNP在SSc中陽性率約35%[1，8]與重疊綜合征密切相關(guān)，與關(guān)節(jié)炎、單純性肺動(dòng)脈高壓、末梢神經(jīng)病、大腦出血和干燥綜合癥相關(guān)聯(lián)。10年累計(jì)存活率為72%，死因主要為單純性肺動(dòng)脈高壓和腦出血。 　　抗U1RNP不是疾病特異性抗體，HLA-Ⅱ類基因與該抗體本身相關(guān)聯(lián)，而不與特定的風(fēng)濕病相關(guān)聯(lián)。北美白人及日本人抗U1RNP均與HLA-DQBI基因相關(guān)聯(lián)。在北美白人中用血清學(xué)分型法發(fā)現(xiàn)HLA-DR4也與該抗體相關(guān)聯(lián)，但用基因分型法在日本人風(fēng)濕病中未發(fā)現(xiàn)抗U1RNP與全部DR4相關(guān)聯(lián)，而只與DR4的一個(gè)特定亞等位基因DRBI*0401相關(guān)聯(lián)，還特別與DQBI*0302、DRBI*0401單倍型相關(guān)聯(lián)[15]。 　　（五）抗核仁纖維蛋白相關(guān)抗原抗體（抗體U3RNP）：U3RNP由（U3）snRNA和至少6個(gè)蛋白亞單位組成，抗（U3）snRNA對(duì)SSc高度特異，陽性患者比陰性患者更易出現(xiàn)色素減退和（或）色素沉著、鈣質(zhì)沉著、指（趾）點(diǎn)狀疼瘢痕和（或）潰瘍、肌肉受累、小腸受累及原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（PAH），與骨骼肌病和PAH相關(guān)聯(lián)[16]。89%抗U3RNP陽性SSc患者有彌漫性皮膚受累，主要與心、腎和胃腸受累相關(guān)聯(lián)[17]。還有研究證實(shí)抗U3RNP陽性SSc患者較少有關(guān)節(jié)及肺受累[1，14，18]。 　　Arnett等[17]用DNA寡核苷酸分型法首次證實(shí)了MHC-Ⅱ類基因與抗U3RNP有緊密相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)了在SSc患者（白人、黑人及西班牙裔美國人）中，抗U3RNP陽性患者HLA-Ⅱ類單倍型DRBI*1302、DRBI*0604頻率明顯高于陰性患者及正常對(duì)照；另外，100%抗U3RNP陽性患者有一個(gè)或一個(gè)以上的HLA-DQBI等位基因*0604、*0301*0602和（或）*0302，62%陽性患者有兩個(gè)這樣的HLA-DQBI等位基因，明顯高于正常對(duì)照和抗U3RNP陰性患者。 　　（六）抗一種大分子量不穩(wěn)定酸性核蛋白抗原抗體（抗-Ku）：抗-Ku與重疊綜合征緊密相關(guān)，主要與骨骼肌累及相關(guān)聯(lián)[1]。 　　（七）抗核仁7-2RNA蛋白微粒抗原抗體（抗 ThRNP）：Kuwana等[18]僅在局限性硬皮病患者檢測(cè)到抗ThRNP，并且在皮膚增厚之前即可檢測(cè)到，這表明在SSc早期檢測(cè)抗ThRNP是有用的。Okano等[19]研究發(fā)現(xiàn)抗ThRNP對(duì)lcSSc較特異，臨床主要與手指浮腫、毛細(xì)胞血管擴(kuò)張、鈣質(zhì)沉著、小腸受累及甲狀腺功能低下相關(guān)聯(lián)，陽性患者較少出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)疼痛、腱摩擦音及關(guān)節(jié)攣縮。 　　（八）抗核仁核質(zhì)中核糖體前體相關(guān)抗原抗體（抗PM-Scl）：這是一少見的抗核仁自身抗體，在SSc陽性率不超過3%[1，14]，與重疊綜合征密切相關(guān)，抗體陽性SSc患者多伴發(fā)肌炎和腎受累。該抗體與HLA-DRBI*0301、DRA1*0501和DQB1*0201單倍型相關(guān)聯(lián)[20]。 　　（九）抗組蛋白抗體（AHA）：AHA在SSc陽性率為29%，在deSSc為44%，與deSSc的嚴(yán)重肺纖維化相關(guān)聯(lián)[21]。在局限性硬皮病陽性率為42%，泛發(fā)性硬斑病（不考慮皮損線狀或斑狀，只要至 少兩個(gè)軀體部位有4個(gè)或4個(gè)以上皮損即看作泛發(fā)性硬斑病）為87%，AHA與硬斑皮損數(shù)目、皮損總數(shù)及軀體受累部位數(shù)目密切相關(guān)，而與線狀皮損的出現(xiàn)或數(shù)目無相關(guān)性。對(duì)泛發(fā)性硬斑病AHA的存在具有87%的敏感性和74%的特異性，這些資料提示AHA是泛發(fā)性硬斑病的一個(gè)血清學(xué)標(biāo)志[22]。 二、其它自身抗體 　　（一）抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）：Salojin等[23]用ELISA檢測(cè)27例正常對(duì)照，13例原發(fā)性雷諾現(xiàn)象（PRP）、36例lcSSc及31例lcSSc患者血清AECA，3例PRP陽性，16例lcSSc陽性，26例dcSSc陽性，主要是IgG型，與指（趾）瘢痕及潰瘍．嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象及3級(jí)血管彎曲以及肺受累相關(guān)。此外，AECA在SSc中還與繼發(fā)干燥綜合征相關(guān)[24]。 　　（二）抗Ⅰ型膠原抗體：Taova等[25]用固相酶免疫法檢測(cè)39例SSc患者抗Ⅰ型膠原抗體，發(fā)現(xiàn)疾病的活動(dòng)性隨抗體滴度的增高而增加、隨病變擴(kuò)展病情加重，抗體滴度也升高。 　　（三）抗心磷脂抗體：在SSc中，陽性率10%，與單純性肺動(dòng)脈高壓（PH）明顯相關(guān)，抗體水平明顯與平均肺動(dòng)脈壓水平相關(guān)，這表明抗心磷脂抗體可能是SSc患者PH嚴(yán)重性的一個(gè)血清學(xué)標(biāo)志[26]。 　　總之，每種硬皮病相關(guān)的自身抗體的出現(xiàn)都代表著一種明確的臨床亞類，其臨床表現(xiàn)有所不同，SSc的預(yù)后取決于不同自身抗體所代表的臨床亞類，與部分自身抗體密切相關(guān)的重要內(nèi)臟器官的累及導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，在疾病早期根據(jù)血清自身抗體將患者分類，可以評(píng)價(jià)病情的輕重、器官累及情況，以便估計(jì)預(yù)后及存活率。某些HLA-Ⅱ類基因（主要是HLA-DQBI及DR）與自身抗體的產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)，并且這些關(guān)聯(lián)往往是跨種族的。可見檢測(cè)該患者血清自身抗體，研究其與HLA-Ⅱ類基因的關(guān)系有助于探討病因和估計(jì)預(yù)后。